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将组合疗法引入CAR-T细胞疗法中 提升应答率、降低副作用

日期: 2018-12-06
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CAR-T细胞疗法的获批为恶性血液肿瘤患者提供了新的选择,下一目标将是增加CAR-T疗法的应答率及降低其副作用。2018年第60届美国血液学会(ASH)年会上,研究人员将靶向药、免疫检查点抑制剂和干细胞移植治疗引入到CAR-T疗法的应用中,临床试验结果表明将组合疗法引入可以增强CAR-T疗法的应答率并降低其副作用。

2017年,两款CAR-T细胞疗法Kymriah(Tisagenlecleucel,CTL019)和Yescarta(Axicabtagene Ciloleucel)相继获得FDA批准上市,为别无选择的患者提供了新的治疗方案。但CAR-T疗法也具有其局限性,如在某些患者体内CAR-T细胞会因各种各样的因素而停止工作,为了扩大CAR-T疗法的收益,组合疗法是否可以及什么样的组合疗法可以应用于CAR-T疗法中?

2018年的第60届ASH年会上,与会人员分享了三项增强CAR-T疗治临床收益的研究,其中两项研究分别将肿瘤靶向药物Ibrutinib和免疫检查点抑制剂Keytruda引入到CAR-T疗法中,最后一项研究对接受CAR-T疗法后再进行干细胞移植的长期收益进行了评估。

CAR-T疗法治疗CLL时,服用Ibrutinib可能提高其疗效并减少副作用

采用CAR-T疗法治疗难治型慢性淋巴细胞白血病(CLL)时,与单药CAR-T疗法相比,治疗开始前、过程中和治疗后服用靶向BTK抑制剂Ibrutinib可以降低CAR-T治疗的不利影响及提高应答率。

在一项涉及43名患者的临床试验中,对照组中24名患者接受单一CAR-T疗法治疗(开始治疗前停止服用Ibrutinib),实验组包括19名类似的患者,其并在CAR-T疗法治疗前、中和后整个阶段中均服用Ibrutinib。与对照组相比,将Ibrutinib引入到CAR-T疗法治疗中可以抑制肿瘤的恶化、增强CAR-T细胞的效能以及帮助阻止CRS(细胞因子风暴)的发生。

对照组与Ibrutinib组患者的应答率(来源于参考1)

83%的实验组(Ibrutinib组)患者对CAR-T疗法产生全部或部分应答,而在对照组这一比率为65%,并且服用Ibrutinib的患者更易引起分子层面的应答。研究人员还发现Ibrutinib组患者发生CRS的机率更少,且没有患者发生严重的CRS(3-5级),而在对照组中25%的患者遭遇3-5级的CRS。

"这些结果表明,通过将Ibrutinib引入到CAR-T疗法的治疗中,可以提高CAR-T疗法的疗效并降低其毒副作用。据我们所知,在靶向药物与CAR-T疗法联合使用的组合疗法的临床数据中,这是最具有鼓舞性的结果。"Jordan Gauthier,这项研究的总监提到,其下一步计划是在患者人数更多的临床研究中验证这一结果。

阻断人体免疫系统应答可能会增强CAR-T疗法的收益及持久性

CAR-T疗法可以有效治疗复发性B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL),大多数患者回输CAR-T细胞其疗效具有持久性,但对于部分患者而言CAR-T细胞的抗癌性只是短期内有效,这可能是由于自身免疫检查点体系对CAR-T细胞的抑制造成的。

"我们怀疑自身免疫系统的免疫检查点机制是否会参与到CAR-T细胞效力丢失的过程中,并且阻断或抑制这些免疫检查点能够延长CAR-T细胞的效力。"CHOP中心的Shannon Maude博士讲到。

在一项14名复发性B-ALL患者(4-17岁)参与的临床研究中,这些患者先前接受CAR-T疗法后出现早期CAR-T细胞丢失或部分/无应答,这次研究中患者在接受CAR-T疗法的同时给药Keytruda(Pembrolizumab)或Opdivo(Nivolumab)(PD-1免疫检查点抑制剂)。

临床研究表明,一半的患者可以维持部分或全部的疾病应答。早期接受CAR-T治疗后旧病复发或根本无应答的4名患者中,在组合疗法(Keytruda+CAR-T)的作用下表现出2名部分应答和2名完全应答。在另外4名早期接受CAR-T疗法但未达到疾病缓解的患者中,虽然均没有达到完全应答,但均获到部分应答。

当在进行CAR-T疗法的同时给予免疫检查点抑制剂时,似乎将CAR-T细胞从免疫抑制的状态中释放出来,移除了自身免疫系统对其的限制,从而允许CAR-T细胞发挥更大的作用。免疫检查点抵制剂与CAR-T疗法联用的组合疗法可以克服部分病人对CAR-T的抵制作用,增加CAR-T疗法的适应范围。

CAR-T疗法治疗后接受造血干细胞移植可减少ALL复发

一项新的研究表明,与不进行造血干细胞(HCT)移植的ALL患者相比,接受CAR-T疗法后首次进行HCT移植的患者可以减少疾病复发的机率,另外重复进行HCT移植也可以在一定程度上减少疾病复发的机率(没有首次效果好或不明确)。

64名具有复发性ALL,或对其他治疗手段没有应答的患者参与到这项临床I/II期研究中。经过CAR-T疗法治疗后,共有50名患者获得持续性的疾病缓解,其中34名患者先前已经接受到HCT移植。

在一组16名先前未进行HCT移植的患者中,10名患者在CAR-T细胞回输后进行HCT移植,仅有一名患者出现疾病复发。在一组10名先前进行过HCT移植的患者中,经过CAR-T疗法重复进行HCT移植后,目前有5名患者存活。另外,关于HCT移植对于CAR-T疗法的临床收益性的II期临床试验正在进行中。


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