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清华大学医学院董晨课题组于《Immunity》同期两篇论文揭示炎症疾病和肿瘤免疫新机制

日期: 2018-04-24
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清华大学医学院董晨课题组于《Immunity》同期两篇论文揭示炎症疾病和肿瘤免疫新机制

2018年4月19日,最新一期的国际免疫学顶尖杂志《Immunity》同时刊发了清华大学医学院董晨课题组的两篇研究论文。据悉, 这是董晨实验室过去15年中继2003、2008、2010和2015年之后,第五次在同期《Immunity》发表两篇无关联论文。

由清华大学医学院博士生黎静为第一作者的题为《Co-inhibitory molecule B7 superfamily member 1 expressed by tumor-infiltrating myeloid cells induces dysfunction of anti-tumor CD8+ T cells》的研究论文中, 研究者发现B7S1 分子是肿瘤免疫治疗的新靶点。

近年来, 肿瘤免疫治疗蓬勃发展, 已经给人类彻底战胜癌症带来了一线曙光。CD8+ T细胞是免疫系统攻击癌症细胞的主要利器。但是在肿瘤微环境里,CD8+ T细胞经常会进入机能缺陷或衰竭状态,从而不能有效地阻止癌症的进展。肿瘤细胞表面上调的抑制性配体PD-L1(Programmed Death-Ligand 1)与CD8+ T细胞上PD-1(Programmed Death-1)的相互作用是介导T细胞衰竭的机制之一;阻断PD-1/PD-L1通路的药物在癌症病人中疗效优于传统治疗手段,并已获FDA批准用于多种癌症的治疗。但anti-PD-1/PD-L1免疫治疗在大部分癌症中的应答率只有20~30%,非应答者一般经历体内T细胞功能短暂激活后癌症继续进展。因此, PD-1可能与其他分子一起协同地促进T细胞衰竭。B7 superfamily member 1(B7S1),也称B7-H4、B7x或VTCN1,在2003年被董晨、陈列平和James P. Allison三个实验室几乎同时发现为T细胞的共抑制分子。

B7S1过度表达于多种癌症,因此有可能是肿瘤免疫治疗的靶点。董晨课题组发现,在肝细胞癌(HCC)病人的肿瘤微环境中,B7S1高表达于抗原呈递细胞(APC),而它的潜在受体(B7S1R)高表达于抗肿瘤效应淋巴细胞,PD-L1则主要表达于肿瘤细胞,而且HCC病人肿瘤中CD8+ T细胞的功能缺陷与B7S1(而非PD-L1)的表达水平相关。阻断B7S1信号通路可抑制小鼠HCC (Hepa1-6)和淋巴瘤(A20、E.G7)的进展,主要影响APC和CD8+ T细胞的相互作用。B7S1R随着CD8+ T细胞向肿瘤浸润或扩增而上调,然后随着肿瘤进展下降,并与PD-1(而非Tim-3)共表达。B7S1抑制性信号主要作用于早期激活的PD-1+B7S1R+Tim-3-CD8+ T细胞,抑制它们的增殖和效应功能,并通过转录因子Eomes促进T细胞衰竭的进程。另外,anti-B7S1和anti-PD-1联合治疗在E.G7和Hepa1-6小鼠肿瘤模型中的抑癌效果优于单药治疗。ATAC-seq和RNA-seq分析表明,CD8+ T细胞内大部分表观遗传修饰、基因表达以及信号通路由B7S1R和PD-1共同调控,表达于同一种细胞类型的B7S1R和PD-1可能通过作用于共同的下游信号分子来协同地抑制抗肿瘤CD8+ T细胞的功能,因此,在临床应用中,anti-B7S1和anti-PD-1联合用药有望进一步改善目前anti-PD-1免疫治疗的疗效。

另外一篇, 由清华大学生命科学院研究生徐妙为第一作者的题为“An interleukin-25-mediated autoregulatory circuit in keratinocytes plays a pivotal role in psoriatic skin inflammation”的研究论文中, 董晨课题组发现了白细胞介素25在银屑病的关键作用并深入研究了其来源和功能机制。

银屑病, 俗称牛皮癣, 是一种临床上的自身免疫性皮肤疾病,影响了全世界1%-2%的人口,目前尚无法完全治愈。银屑病人通常表现为皮肤异常:发红,发痒,脱屑等,且还伴随一定的并发症,严重影响患者的生活质量。 虽然淋巴细胞中产生的白细胞介素17A (IL-17A) 已经被证实在银屑病起到重要作用,但是这种疾病的起始和慢性炎症机制还不十分清楚。白细胞介素25 (IL-25) 是另外一种IL-17家族因子,过去包括董晨课题组在内的实验室发现它可以调节过敏反应和2型免疫疾病。

在本研究中,IL-25被发现在银屑病人的皮肤中以及银屑病小鼠模型中高表达, 而且是受IL-17A特异性调节的。为了探究IL-25在银屑病发病过程中的作用,研究者尝试在小鼠皮肤中直接注射IL-25并发现这种细胞因子的直接注射可以诱导出类似银屑病皮肤炎症的表型。接着课题组研究者用IL-25的基因敲除小鼠诱导银屑病小鼠模型,发现银屑病样皮肤炎症在IL-25的全基因敲除以及条件性敲除的银屑病小鼠模型中均有显著下降。进一步的体外实验证明IL-25对角质形成细胞的刺激可以直接促进其增殖并引起多种炎症细胞因子和趋化因子的高表达,包括自身的mRNA表达, 从而进一步促进角质形成细胞的增殖以及细胞周期的改变,且这种作用是通过STAT3的磷酸化激活实现的。机制的研究发现IL-25可以刺激其受体的酪氨酸磷酸化,从而招募并且直接激活STAT3来产生下游反应。因此,该研究证明了一种在银屑病发病过程中由IL-25所介导的皮肤中的自分泌机制循环,为解释银屑病病程的发生机制提供新的视角,且阻断此循环通路很有可能作为银屑病治疗的新策略。

董晨教授现任清华大学医学院教授,医学院院长,清华大学免疫学研究所所长,他曾任美国得克萨斯大学MD Anderson 癌症中心免疫学系终身讲席教授、炎症与肿瘤中心主任, 于2013年获千人计划回国工作。 董晨院长主要致力于免疫学的研究,在免疫耐受、T细胞分化和自身免疫疾病等领域做出了多项开创性贡献,其研究对于治疗免疫性疾病带来了深远的影响。董晨院长目前已发表论文200余篇,总被引用次数达22000余次,2014到2017年连续四年被评为“高被引科学家”,是全球最具影响力的科学家之一。董晨是美国科学促进会会士, 现任《Frontiers in Immunology•T Cell Biology》主编和《中国科学•生命科学》副主编。

参考资料:

1. Co-inhibitory Molecule B7 Superfamily Member 1 Expressed by Tumor-Infiltrating Myeloid Cells Induces Dysfunction of Anti-tumor CD8+ T Cells

2. An Interleukin-25-Mediated Autoregulatory Circuit in Keratinocytes Plays a Pivotal Role in Psoriatic Skin Inflammation

本文由来源 清华大学医学院,由 白云 整理编辑!


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