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当细胞代谢遇到代谢组学

日期: 2017-06-28
浏览次数: 99

来源: 生物谷

 

几十年来,为了更好地治疗癌症,癌细胞代谢研究成为科学家的研究热点,科学家将大量时间精力投入到细胞代谢研究中,深入研究基质细胞,试图理解细胞代谢在疾病发展中起到的作用。

 

大量的研究证明,内皮细胞和免疫细胞代谢,能帮助人们更好的理解疾病的新途径,尤其是癌症。Nature杂志曾发文论述了基质细胞和免疫细胞在健康/疾病状态下的代谢变化,代谢对细胞分化和功能的决定机制,激励更多的研究工作者将时间投入到基质细胞和免疫细胞代谢研究中,为人类开辟新的疾病治疗途径。

 

癌细胞代谢路径有助开发白血病疗法

 

来自罗切斯特大学医学中心的研究者揭示了急性髓性白血病为何难以治愈,急性髓性白血病是一种恶性的癌症, 研究者发现,白血病干细胞是通过一种特殊的氧化磷酸化方式,在线粒体中产生其所需要的所有能量,相比较而言,其它癌细胞和正常的干细胞只能依靠称为醣酵解的二次能量来源来产生所需能量。随后研究者继续对氧化磷酸化途径进行研究,试图寻找到可以抑制该途径的方法,他们发现了一种重要的称为BCL-2的基因,该基因对于白血病干细胞能量的产生非常重要。研究者表示,引发急性髓性白血病的一类细胞的代谢速度远比癌症细胞慢的多,这或许是导致急性髓性白血病难以治愈的原因。此研究刊登在国际著名杂志Cell Stem Cell上。

 

改变巨噬细胞代谢如何能够阻止癌细胞转移?

 

当细胞代谢遇到代谢组学

 

科学家最近发现参与癌症扩散的一个关键因素,他们证明可以通过改变巨噬细胞代谢来阻止癌细胞扩散。该方法的关键之处在于让巨噬细胞与形成肿瘤血管的细胞争夺葡萄糖,导致肿瘤周围血管形成得更加严格有序,从而阻止癌细胞通过血液循环扩散到其他器官。相关研究结果发表在国际学术期刊Cell Metabolism上。

 

破解细胞代谢调控新机制-里程碑式成果

 

当细胞代谢遇到代谢组学 

Figure 1:Super-assembly between CIII and CIV requires functional SCAF1

 

来自西班牙CNIC心血管研究中心的科学家们确定了活细胞中能量中心的分子组织结构,这一研究成果公布在2016年10月24日的Nature杂志上,该研究不仅揭示了细胞代谢调控新机制,而且也是线粒体电子传递链 (mETC)组织研究的一个里程碑成果,同时也表明了mETC组合变化会影响代谢,这些不同的组成会导致不同的疾病发展趋势。

 

细胞代谢与代谢组学

 

随着细胞代谢研究以及质谱检测技术的重大进步,代谢组学方法和技术也呈现飞跃式发展,代谢组学研究和细胞代谢的研究有所不同,细胞代谢主要研究代谢过程,而代谢组学研究则是一种研究方法。

 

细胞代谢是一个涉及数以千计生化反应的复杂网络,是细胞生长,增殖和对外界产生应答不可或缺的一环。近年来,癌症代谢研究发展迅猛,科学家渐渐了解到癌症在发生发展的过程中,癌细胞代谢起到很大的作用。

 

然而,代谢组学是通过组群指标分析,进行高通量检测盒数据处理等计算分析方法,对生物体内所有代谢产物进行定量分析,寻找代谢物与生理病理变化的相对关系的研究方式,主要是动植物的细胞核组织的提取液中小分子化合物,这也是系统生物学的组成部分。代谢组学的主要技术手段是核磁共振(NMR)、质谱(MS)、色谱(HPLC,GC),其中以NMR为主。

 

代谢组学研究的基本流程:提取样品,通过萃取的方式对样品进行预处理,之后通过气相/液相色谱对化合物进行分离,再基于核磁共振等方法对样品检测及鉴定,最后进行数据分析与可视化,建模和仿真。

 

在过去的代谢组学研究的飞速发展中,代谢组学技术可全面衡量整个代谢,而且涉及大量未定义的分子组。同时,代谢组学在临床诊断上将有广阔的发展前景,主要应用方向有四个方面:在临床诊断(Biomarker)中的应用、在病因与病理机制中的研究应用、在临床用药指导中的应用、在临床前动物模型筛选上的应用。

 

在临床上诊断上,一般来说,先通过非靶向代谢组学技术手段对对照组和实验组的全部代谢物进行比对并寻找差异,再通过靶向技术手段对特定代谢物群进行有针对性地、特异性地检测与分析,从而揭示与疾病相关的特定代谢物群。目前,代谢组学在遗传性代谢缺陷、肿瘤、肝脏疾病、心血管疾病、精神疾病等疾病诊断的应用与研究已取得飞速发展。

 

肝癌代谢组学研究获进展

 

来自中科院大连化学物理研究所研究员许国旺团队与上海东方肝胆医院王红阳院士课题组合作,将基于液相色谱—质谱用于肝癌组织非靶标代谢组学研究并取得了重要进展,相关成果在美国《癌症研究》上发表。研究人员基于超高效液相色谱—高分辨质谱分析平台,对50例肝癌患者的癌组织、癌旁近端组织和远端组织进行了非靶标代谢谱分析,结合多变量数据处理方法和生物信息学技术,从整体层面阐明了肝癌微环境的代谢紊乱状况。

 

当细胞代谢遇到代谢组学

图片来源:Cancer Res杂志

 

结果表明,肝癌患者出现了大量的代谢异常,主要包括糖酵解加速、三羧酸循环抑制、糖异生和β-氧化加快以进一步提供能量、脂肪酸代谢相关的Δ-12脱氢酶活性显著下调。此外,谷胱甘肽等抗氧化分子水平增高,炎症相关的多不饱和脂肪酸和磷脂酶A2水平下降。

 

代谢组发现药物性肝损伤的重要机制

 

天津医科大学基础医学院免疫学系姚智教授与公共卫生学院卫生毒理学教研室房中则教授最近联合报道了脂质调节NF-κB/IL-6/STAT3轴在药源性肝损伤中的作用。研究团队运用基于超高效液相色谱与电喷雾离子化四极杆质谱(UPLC-ESI-QTOF MS)联用的代谢组学揭示了ANIT诱导的肝损伤机制的新线索,这有助于阐明药物诱导的肝毒性。文章发表于期刊Archives of Toxicology。

 

“代谢组学”区分胰腺癌和胰腺炎

 

“代谢组学”的代谢动态图像已被用来识别能区分胰腺癌和慢性胰腺炎的新的血液代谢物生物标志物,与传统诊断方法相比具有较高的灵敏度且适用于疾病更早期阶段。

 

目前胰腺癌的5年生存率约为6%,由于诊断延误和缺乏新治疗方法,到2030年胰腺癌可能是癌症相关死亡的第三大原因。代谢组学已经开始进入肿瘤诊断和肿瘤生物学领域,研究人员指出,这项研究可能是迄今为止最大的关于癌症的代谢组学研究 。

 

研究者报告说,生物标志物特征区分胰腺癌与慢性胰腺炎,假设累积发病率为1.95%,曲线下面积为0.96,敏感性为89.9%,特异性为91.3%。这成功地验证了生物标志物的特征。生物标志物的特征包括9个代谢产物以及糖类抗原19-9(CA19-9),这是目前唯一临床应用于胰腺癌的血液生物标记物。

 

代谢组学对胶质瘤研究获新进展

 

中科院大连化物所所与美国NIH、哈尔滨医科大学附属第一医院合作将功能代谢组学用于胶质瘤研究取得新进展:利用毛细管电泳-质谱技术,发现瘤组织中的亚牛磺酸含量显着高于癌旁对照组织中的亚牛磺酸,并且与胶质瘤分级即恶性程度呈正相关。经过分子对接计算机模拟,科研人员发现亚牛磺酸能够与α-酮戊二酸竞争性结合脯氨酸羟化酶2(PHD2)同一位点,导致后者催化活性受到抑制。PHD2能够在正氧条件下羟基化缺氧诱导因子-1α(HIF-1α),导致后者进入降解途径。PHD2受抑制后导致HIF-1α不降解,而与?亚基结合入核,启动许多与肿瘤相关基因的表达。上述现象在细胞和分子水平得到了验证。进一步研究发现,胶质瘤细胞摄入亚牛磺酸的氧化产物牛磺酸后,能够抑制细胞内亚牛磺酸合成,达到抑制肿瘤细胞的目的。荷瘤裸鼠试验证明,饮食中添加牛磺酸后的确使肿瘤生长放缓。亚牛磺酸是继α-羟基戊二酸后,在胶质瘤内发现的又一具有促癌特征的代谢物,相关研究结果近期在Oncotarget 杂志在线发表。

 

原始出处

1,BCL-2 Inhibition Targets Oxidative Phosphorylation and Selectively Eradicates Quiescent Human Leukemia Stem Cells.Cell Stem Cell.2013

2,Mathias Wenes, Min Shang, Mario Di Matteo, Jermaine Goveia, Rosa Martín-Pérez, Jens Serneels, Hans Prenen, Bart Ghesquière, Peter Carmeliet, Massimiliano Mazzone.Macrophage Metabolism Controls Tumor Blood Vessel Morphogenesis and Metastasis.Cell Metab.2016

3,Sara Cogliati, Enrique Calvo,et al.Mechanism of super-assembly of respiratory complexes III and IV. Nature.2016 October 24. doi:10.1038/nature20157

4,Huang Q, Tan Y, Yin P, Ye G, Gao P, Lu X, Wang H, Xu G.Metabolic characterization of hepatocellular carcinoma using nontargeted tissue metabolomics.Cancer Res. 2013 Aug 15;

5,Fang ZZ, Tanaka N, Lu D, Jiang CT, Zhang WH, Zhang C, Du Z, Fu ZW, Gao P, Cao YF, Sun HZ, Zhu ZT, Cai Y, Krausz KW, Yao Z, Gonzalez FJ. Role of the lipid-regulated NF-κB/IL-6/STAT3 axis in alpha-naphthyl isothiocyanate-induced liver injury. Arch Toxicol. 2016 Nov 16.

6,Metabolic biomarker signature to differentiate pancreatic ductal adenocarcinoma from chronic pancreatitis.Gut 2017 Jan 20;[Epub ahead of print] PMID:28108468


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